Добавлены новые территории — Рыжий Лес, Лиманск, Болота, Госпиталь. Вместе с этим убраны некоторые локации из оригинальной игры — Бар, Дикая Территория, Радар, Припять, Саркофаг, все лаборатории (Х-16, Х-18 и Х-10). Помимо старых группировок (ученые, «Долг», «Свобода», «Монолит», бандиты, военные, торговцы) появились ещё новые («Чистое Небо», «Ренегаты»). Игрок может принять участие в войне группировок и привести к победе любую из участвующих в ней. Улучшен AI компьютерных противников, создана система апгрейдов оружия и брони.

В сравнении с предыдущей игрой серии улучшена графика: добавлена поддержка DirectX 10, доработан DirectX 9 рендер. В игре используется новая версия игрового движка X-Ray 1.5. Добавлена инверсная кинематика.